Mecanismos de Acción y Clasificación de los Fármacos Antivirales
Introducción a los Virus
Los antirretrovirales son específicos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los antivirales, en general, son fármacos diseñados para tratar infecciones causadas por virus, que son parásitos intracelulares obligados. Estas son algunas características clave de los virus:
- Son más pequeños que las bacterias.
- Carecen de metabolismo propio; utilizan el metabolismo de la célula huésped para reproducirse.
- Requieren una célula viva para su replicación.
- No se desarrollan en medios de cultivo artificiales.
- Pueden infectar tanto organismos unicelulares como pluricelulares.
- Poseen una estructura común basada en una molécula de ácido nucleico (ADN o ARN).
- La unidad infecciosa se denomina virión.
Ciclos de Replicación Viral
Existen dos modelos principales de replicación viral:
- Ciclo lítico: El virus infecta la célula, se reproduce y, finalmente, mata a la célula huésped.
- Ciclo lisogénico: El virus se integra en el ADN del huésped sin destruir la célula. Este estado de latencia puede reactivarse bajo ciertas condiciones, como una disminución de las defensas del organismo.
Mecanismo de Acción General de los Antivirales
Los antivirales actúan inhibiendo pasos específicos de la replicación viral. Por lo tanto:
- No son efectivos contra virus en estado latente.
- Tienen un espectro de acción restringido.
- Son virostáticos (inhiben la replicación, pero no eliminan el virus).
El modo de acción de los virus implica la incorporación de su material genético en el ADN de la célula huésped. Los antivirales, por su parte, interfieren con este proceso inhibiendo diversas etapas de la replicación viral.
Antivirales Específicos: Mecanismos y Aplicaciones
Aciclovir y Valaciclovir
- Aciclovir: Es un nucleósido sintético análogo de las purinas que inhibe la replicación del ADN viral.
- Valaciclovir: Es un profármaco del aciclovir.
Espectro de acción:
- Virus herpes simple tipo 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2)
- Virus de la varicela zóster (VVZ)
- Virus Epstein-Barr (VEB)
- Citomegalovirus (CMV) (con menor eficacia)
Mecanismo de acción: Inhibición competitiva entre el aciclovir trifosfato y el trifosfato de desoxiguanosina. El aciclovir debe fosforilarse tres veces para ser activo. La primera fosforilación, crucial para su actividad, es catalizada por la enzima timidincinasa viral.
Farmacocinética:
- Biodisponibilidad oral: 10-30%
- Vida media plasmática: 2.5 horas (rango: 1.5-6 horas)
- Eliminación renal: 60-90%
Efectos adversos (EA):
- Vía oral: Náuseas, diarrea y vómitos.
- Vía tópica: Ardor.
- Vía intravenosa: Disfunción renal reversible y encefalopatía.
Resistencia viral: Principalmente en pacientes inmunodeprimidos y en tratamientos prolongados. Los mecanismos de resistencia incluyen:
- Mutación de la timidincinasa.
- Déficit de timidincinasa.
- Alteraciones en la ADN polimerasa viral.
Ganciclovir y Valganciclovir
- Ganciclovir: Similar al aciclovir, pero indicado principalmente para infecciones por CMV, y también activo contra VHS-1, VHS-2 y VEB (en algunos pacientes resistentes al aciclovir). Administración endovenosa.
- Valganciclovir: Profármaco del ganciclovir.
Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de ADN viral de manera similar al aciclovir, pero con menor toxicidad selectiva. El ganciclovir trifosfato se incorpora tanto al ADN viral como al celular, pero no provoca la terminación completa de la cadena.
Precauciones y contraindicaciones: En pacientes con insuficiencia renal, se debe reducir la dosis debido al riesgo de acumulación.
Famciclovir (Penciclovir)
Es un profármaco que se transforma en penciclovir, un antiviral virostático análogo de la guanosina. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral al bloquear la ADN polimerasa viral. Es efectivo contra VHS-1, VHS-2 y VVZ.
Efectos adversos: Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, cefalea, mareos y somnolencia. Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.
Foscarnet
Bloquea reversiblemente el sitio de unión del pirofosfato en la ADN polimerasa viral, impidiendo la separación del pirofosfato de los desoxinucleótidos trifosfato. Inhibe la síntesis de ADN de forma directa, sin requerir metabolismo intracelular.
Uso clínico: Infecciones por VHS, CMV y VIH (especialmente en pacientes con CMV resistente a ganciclovir).
Espectro de acción: Amplio espectro, incluyendo VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV, VIH-1, VIH-2, virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la gripe. Es activo contra cepas de CMV resistentes a ganciclovir y VHS resistentes a aciclovir.
Administración: Vía parenteral.
Farmacocinética: Amplia distribución, alcanzando concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Se elimina activamente por la orina.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad.
Precauciones: Vigilar la función renal.
Tratamiento de la Influenza
El virus de la influenza se une a la célula huésped a través de la hemaglutinina. Luego, el virus es endocitado en un endosoma. La proteína M2 viral crea poros en el endosoma, permitiendo el intercambio de protones y un cambio en el pH. Esto provoca la liberación del virus, que se incorpora al ADN del huésped, se replica y madura. Finalmente, el virus libera neuraminidasas, enzimas que facilitan su propagación.
Los fármacos para la influenza se dirigen a diferentes puntos de este proceso:
- Inhibidores de la proteína M2.
- Inhibidores de la incorporación y replicación del ADN viral.
- Inhibidores de la neuraminidasa.
Amantadina
Inhibe la descapsidación viral al bloquear la proteína M2, evitando los cambios de pH necesarios para la liberación del virus.
Oseltamivir
Espectro: Influenza A y B, incluyendo cepas resistentes a los inhibidores de M2. No es citotóxico. Su uso combinado con otros fármacos puede aumentar la efectividad contra la influenza A.
Mecanismo de acción: Inhibe la enzima neuraminidasa, bloqueando la liberación del virus.
Tratamiento de la Hepatitis B
Interferón α
Producido por monocitos/macrófagos, linfocitos nulos y linfocitos B en respuesta a virus y otros estímulos antigénicos. Se comercializan los subtipos α-2a, α-ab y α-n3.
Interferón β
Producido por fibroblastos y células epiteliales en respuesta a cadenas dobles de ARN, polirribonucleótidos y virus.
Interferón γ
Producido principalmente por linfocitos T.
Mecanismo de acción (Interferones): Estimulan la síntesis de proteínas que inhiben la replicación del virus de la hepatitis B.
Antivirales para la Hepatitis B
Entecavir, clevudina, emtricitabina, telbivudina y tenofovir son inhibidores de la transcriptasa inversa.
Tratamiento de la Hepatitis C
Los fármacos para la hepatitis C se dirigen a:
- Inhibidores de la proteasa NS3/4A (implicada en la síntesis, empalme y corte de la proteína viral).
- Inhibidores de la proteína NS5A (necesaria para la liberación del virus).
- Inhibidores de la polimerasa NS5B, que pueden ser análogos de nucleósidos o no análogos de nucleósidos (esenciales para la replicación viral).
Tratamiento Antirretroviral (VIH)
Los fármacos antirretrovirales se clasifican según su mecanismo de acción:
- Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN): Zidovudina, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, abacavir. Requieren fosforilación para ser activos. Actúan por inhibición competitiva.
- Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos: Tenofovir.
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN): Efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina. Bloquean directamente la transcriptasa inversa.
- Inhibidores de la proteasa: Atazanavir, lopinavir, fosamprenavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, tipranavir, darunavir.
- Inhibidores de la fusión: Enfuvirtida (T-20).
- Inhibidores del correceptor CCR5: Maraviroc, vicriviroc.
- Inhibidores de la integrasa: Raltegravir.
Objetivo del tratamiento: Suprimir la replicación viral al máximo y durante el mayor tiempo posible. Se recomienda el uso de tres fármacos simultáneamente.
Indicaciones: Pacientes con recuento de células CD4 ≤ 350 células/mm³, mujeres embarazadas infectadas con VIH y pacientes con nefropatía por VIH.