Facilitadores:
- Bloqueo de canales de K+, retrasando la repolarización de la membrana, favoreciendo la apertura mantenida de canales de Ca2+ y la liberación del NT al espacio sináptico.
- Inhibición de la enzima Acetilcolinesterasa (anticolinesterásicos) INHIBICION METABOLISMO
Inhibidores:
- Inhibición de la captación de colina.
- Introducción de sustancia análoga de colina sin efecto fisiológico (ej: trietilcolina) Interferencia en síntesis del NT
Interfieren con la entrada de Ca2+, movilización de vesículas y liberación del NT. INBIBICION DE LIBERACION
Bloqueantes no despolarizantes:
- Antagonistas reversibles competitivos con Ach (se unen al mismo receptor: nicotínico)
Despolarizantes:
- Activan repetidamente el receptor, causando una “desensibilización”, disminuyendo la ocurrencia de potenciales de acción. interferecia postsinaptica
Inhibición de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico de la fibra muscular. DESACOPLMIENTO EXCITACIION CONTRACION
En la actualidad, los compuestos más empleados en terapéutica corresponden a derivados semisintéticos.
Según su estructura química, se clasifican en bencilisoquinolínicos, amionesteroides y aminas cuaternarias.
De estructura química voluminosa y rígida, agentes tales como el pipecuronio o el cisatracurio pertenecen a este grupo.
MECANISMO DE ACCIÓN
Reducción de la frecuencia de apertura del canal iónico, uniéndose a receptores afines a la molécula a nivel post sináptico.
Disminuye la amplitud del potencial basal de la membrana de la neurona.
Al descender bajo el 70% del valor inicial, el potencial se hace insuficiente para generar potencial de acción muscular y su contracción.
REVERSIBILIDAD DE LA ACCIÓN
La acción de la tubocurarina se revierte al aumentar la concentración de acetilcolina en la placa motora. Por tal motivo, se emplean anticolinesterásicos como “antídotos” para su efecto (ej: neostigmina)
Constituye un antagonismo competitivo.
REVERSIBILIDAD DE LA ACCIÓN
De forma paradójica, a concentraciones altas de tubocurarina – dosis más altas a lo habitual usado en clínica – puede generarse un bloqueo a nivel de canales iónicos, generando un antagonismo no competitivo con la acetilcolina (no compiten por el mismo sitio).
En esta situación, la administración de anticolinesterásicos no revierte la parálisis producida por el fármaco, sino incluso, puede agravarla.
El anticolinesterásico revertirá el bloqueo competitivo a nivel del receptor en la placa motora, desplazando la tubocurarina que queda libre para inactivar los canales iónicos directamente.
Además de la acción post sináptica ya mencionada, la tubocurarina y otros fármacos pueden también ejercer acciones presinápticas tales como inhibir la liberación de acetilcolina.
Como el bloqueo que generan no se asocia a una despolarización de la membrana neuronal – a diferencia de los fármacos del grupo siguiente (“despolarizantes”), se les categoriza como bloqueantes no despolarizantes.
EFECTOS Atribuibles a la parálisis motora que provocan.
Efectos de aparición rápida ante una infusión endovenosa.
Parálisis evoluciona desde parcial (paresia) hasta total (plejia).
El patrón de parálisis de los distintos músculos es característico.
Ganglios vegetativos
Bloqueo nicotínico a nivel ganglionar puede producir taquicardia e hipotensión
Mastocitos
Liberación de histamina que puede producir hipotensión, broncospasmo, hipersecreción salival y bronquial
Receptores muscarínicos
Antagonismo de receptores muscarínicos que puede conducir a taquicardia e hipertensión (los compuestos más nuevos, en general están exentos de este efecto)
Farmacocinética
ABSORCIÓN
Escasa desde el tubo digestivo
Relativamente buena por vía intramuscular
Endovenoso: uso óptimo y habitual.
DISTRIBUCIÓN
Limitada por escasa capacidad de atravesar membranas.
No difunden a través de Barrera Hematoencefálica.
La mayoría se metaboliza poco y se elimina por redistribución.
Tubocurarina: eliminada mayoritariamente por la orina, con escasas cantidades en bilis y una fracción pequeña, metabolizada en hígado.
Eliminación de Hofmann: degradación espontánea en plasma a pH y temperatura normales que ocurre con ciertos agentes (atracurio)
Atracurio: por eliminación de Hofmann, puede producir laudanosina que carece de actividad bloqueante pero puede ser epileptógena en animales.
Raro de ocurrir, debe tenerse en cuenta en infusiones por largo tiempo, tal como en pacientes en Unidades de Cuidados Intensivo.
Efectos adversos
En su mayoría, corresponden a los efectos ya citados anteriormente.
En general, mientras más moderna la molécula, menor cantidad de efectos posee (sobre todo cardiovasculares).
Tubocurarina: se describe hipotensión por bloqueo ganglionar y liberación de histamina (a tener en cuenta durante el acto anestésico)
INTERACCIONES
Algunos fármacos pueden potenciar el efecto bloqueante de estos agentes.
Aminoglicósidos: grupo de antibióticos que puede aumentar la intensidad del bloqueo sin que los anticolinesterásicos puedan revertirlo.
Potencian la acción tanto a nivel presináptico como post sináptico.
Otros fármacos que pueden potenciar bloqueo neuromuscular:
Anestésicos locales
Antiarrítmicos
Antagonistas del calcio.
Anestésicos inhalatorios: halotano, enflurano
Miopatía del Paciente Crítico
Condición secundaria a estadía prolongada en unidades de cuidados intensivos que cursan con determinado grado de parálisis muscular (desde parcial a total).
Multifactorial (inmovilidad prolongada, alteraciones metabólicas, múltiples fármacos, etc), se ha implicado el uso de agentes bloqueantes neuromusculares como uno de sus causantes.
Aplicación Terapéutica
Situaciones donde se requiere relajación muscular intensa y prolongada:
Generalmente, son de preferencia sobre bloqueantes despolarizantes como coadyuvantes en inducción y mantenimiento de la anestesia. Permiten, así, reducir la dosis necesaria de anestésicos generales.
Se utilizan también en unidades de cuidados intensivos para asegurar el aporte de oxígeno, además de permitir controlar convulsiones y facilitar la ventilación mecánica.
Despolarizantes:
El compuesto principal de este grupo consiste en suxametonio o succinilcolina, cuya estructura química consiste básicamente en dos moléculas de acetilcolina unidas por un grupo éster (“succiniDIcolina”).
MECANISMO DE ACCIÓN
Acción agonista sobre receptores nicotínicos en la placa motora, similar a la acetilcolina. Pero a diferencia de ésta última, no es hidrolizada por acetilcolinesterasa por lo que su concentración permanece elevada en la unión neuromuscular.
Esta activación repetida del receptor conduce a una reducción progresiva de la respuesta y así también, de la excitabilidad muscular.
La administración de dosis altas de anticolinesterásicos puede conducir a un bloqueo similar a la succinilcolina, en ausencia de éste, por persistencia de acetilcolina en la placa motora.
Del mismo modo, la administración de anticolinesterásicos cuando se usan bloqueantes polarizantes no revierte el efecto e incluso puede empeorarlo.
Fasciculaciones
El efecto observable consiste en la aparición de fasciculaciones en músculos de tórax, abdomen y en algunos casos, también son aparentes en extremidades, de aproximadamente 2 minutos de duración seguidos de parálisis completa, de duración variable según el agente (5 minutos para succinilcolina)
Administración continua
Cuando se administra en forma continua o repetida, es posible distinguir dos fases del bloqueo neuromuscular:
Fase I: despolarizante propiamente tal
Fase II: bloqueo similar a no despolarizantes por desensibilización del receptor nicotínico.
De administración exclusivamente endovenosa para lograr bloqueo prolongado, la succinilcolina alcanza efecto máximo a los 2 minutos y desaparece a los 5 minutos.
Hidrolizada en 70% de la dosis administrada a los 60 segundos por pseudocolinesterasas (enzimas presentes en plasma).
Pacientes con insuficiencia hepática y neonatos presentan déficit de actividad de esta enzima y así, bloqueo prolongado.
Efectos Adversos
Paro Cardiaco
Por salida de potasio intracelular al plasma, puede producir bradicardia hasta el paro, por lo que se contraindica también en situaciones con gran destrucción de tejidos (quemaduras extensas, traumatismos de gran intensidad), además de fármacos que produzcan hiperkalemia.
Hipertermia maligna
Particularmente cuando se administra en conjunto con anestésicos inhalatorios (halotano)
Shock Anafiláctico
Parálisis prolongada
Indicación terapéutica
Requerimiento de relajación muscular intensa, de corta duración:
Algunas cirugías
Manipulaciones ortopédicas (reducción de luxaciones)
Intubación orotraqueal
Terapia electroconvulsiva
Y en general… como alternativa a bloqueantes no despolarizantes.
POBLACIONES ESPECIALES: NIÑOS
Recién nacidos pueden presentar resistencia a succinilcolina, fenómeno que no ocurre con bloqueantes no despolarizantes
Tubocurarina podría causar efecto superior que en adultos, pero el aumento de volumen de distribución lo contrarresta.
En niños mayores, el volumen de distribución ya se encuentra modificado, lo que implica que el inicio de acción es más rápido en algunos pacientes.
Adultos
Mayores
Debido a disminución fisiológica de funciones hepática y renal, el efecto bloqueante puede verse prolongado: excreción renal de tubocurarina se encuentra disminuida.
Degradación de Hofmann no se altera pues no depende de la edad.
En casos de disminución del gasto cardiaco, la llegada del fármaco a los sitios de acción se retrasa, enlenteciendo el inicio de la acción.
Insuficiencias orgánicas
Insuficiencia hepática: por aumento del volumen de distribución y disminución de la actividad de los hepatocitos, se retrasa el inicio de la acción pero se prolongan los efectos de los agentes que dependen de la metabolización hepática.
Insuficiencia renal: reducción de la eliminación. La existencia de hiperkalemia puede contraindicar algunos bloqueantes.
Enfermedades cardiovasculares: debe preferirse agentes que no actúen sobre estructuras cardiovasculares (ej: vecuronio).
Enfermedades Neuromusculares
En general, se encuentran contraindicados los bloqueantes despolarizantes en patología como distrofias musculares.
En el caso de la miastenia gravis, puede haber resistencia a succinilcolina y mayor sensibilidad a agentes no despolarizantes, por lo que se aconseja el uso de dosis menores a lo habitual.
GANGLIONARES: Farmacología ganglionar
Estimulantes de la transmisión ganglionar
Ej: nicotina
Bloqueantes de la transmisión ganglionar.
Ej: toxina botulínica
Nicotina
Alcaloide obtenido de las hojas de Nicotiana tabacum (tabaco), cuyo interés actual radica a nivel toxicológico por su participación en procesos de dependencia a sustancias.
Produce estimulación generalizada de ganglios vegetativos, generando una respuesta compleja de acciones tanto simpáticas como parasimpáticas.
Efectos cardiovasculares: aumento de la presión arterial, taquicardia.
Efectos digestivos: aumento del peristaltismo.
Estimula la secreción salival y bronquial.
De rápida absorción a través de las mucosas, vías respiratorias y piel, se han descrito intoxicaciones incluso tras su absorción percutánea.
Se metaboliza intensamente en hígado, riñones y pulmones.
Presenta eliminación por orina y leche materna, con semivida de 2 horas, aproximadamente.
La intoxicación aguda se manifiesta con náuseas, vómitos, sialorrea, dolor abdominal, diarreas, temblores, mareos, confusión mental, convulsiones e incluso la muerte por insuficiencia respiratoria.
Intoxicación crónica: “tabaquismo” se manifiesta como cuadro de dependencia a sustancias y suele asociarse a otras patologías: cardiacas, respiratorias y cáncer de distinto tipo.
Bloqueantes ganglionares
I. Interferencia en liberación de acetilcolina
Ej: toxina botulínica.
II. Interferencia en acción post sináptica
III. Despolarización continuada
Toxina Botulínica
Familia de neurotoxinas producidas por Clostridium botulinium.
Inhiben la liberación de acetilcolina en la placa motora (pues tienen poca afinidad ganglionar), causando parálisis músculo esquelética.
En clínica, se utiliza la toxina botulínica purificada (BTX o “Bo-Tox”) en el tratamiento de trastornos de la contracción muscular, tales como espasticidad o distonía.
Su uso suele asociarse a otras terapias tanto médicas como odontológicas: rehabilitación, fisioterapia, ortodoncia, cirugía, etc