Organización del Genoma Humano y Mutaciones

Organización del Genoma

Heterocromatina Constitutiva

Heterocromatina condensada permanente no accesible a la transcripcion. Rodea los centrómeros.

Genoma Nuclear

Núcleo de las células. 24 moléculas de ADN lineal de cadena doble, unos 30.000 genes.

Variación en el Número de Núcleos

• Nuliploidía: células sin núcleo (eritrocitos, epiteliales).
• Haploidía: en gametos.
• Poliploidía: varios núcleos.
  • Por replicación endomitótica: Sufren varias replicaciones sin división celular (células del hígado, médula).
  • Por fusión celular sincitial: Fibras musculares.

ADN Mitocondrial

Se hereda siempre de la madre, en la fecundación solo hay mitocondrias del óvulo.

Estructura

Circular, de doble cadena: cadena pesada (H) y cadena ligera (L). No tiene intrones.

Genes

• 37 genes que dependen de la cadena pesada o ligera.
• 24 genes: influyen en el ARN maduro (tRNA, rRNA mitocondriales).
• 13 genes: codifican polipéptidos de los ribosomas de la mitocondria que participan en la cadena respiratoria o fosforilación oxidativa.

ADN No Codificante de Repetición Tándem

Corresponde a regiones sin expresión génica normalmente (no transcripcion), como los intrones o centrómeros. Las cadenas de nucleótidos se repiten una alrededor de otra. Según el tamaño:

1. DNA Satélite: Disposiciones muy grandes y extensas (>20 kb a varios Mb). Sobre todo en centrómeros, contienen muchos pares de bases.
2. DNA Minisatélite: Disposiciones de tamaño medio (0,1-20 kb) en los telómeros o cerca, en todos los cromosomas.
3. DNA Microsatélite: Disposiciones pequeñas de secuencia simple, menos de 100 pb. Son repeticiones de dinucleótidos polimórficas (variables), 0.5% del genoma. En todos los cromosomas, dentro de los intrones pero también en regiones codificantes (exones). Sufren mutaciones. Tenemos dos copias, homo o heterocigotos si vienen de uno o ambos progenitores.

ADN No Codificante Repetido Disperso

Casi el 45% del genoma, deriva casi todo de transposones. Regiones sin expresión génica normalmente.

Transposón

Fragmento de ADN (doble cadena) móvil en el genoma, algunos no activos por mutaciones (fósiles de ADN).

Características Comunes

Contienen:

1. Repeticiones Directas Flanqueantes (3-12 pb): Se forman cuando un transposón se inserta en una cadena de ADN, pero no se mueven con él. Cuando se corta la doble cadena de ADN (transposasa) para insertar el transposón quedan extremos escalonados, que se rellenan con la ADN polimerasa, estos forman repeticiones adyacentes (de doble cadena) al transposón. Cuando se vaya a otra parte del genoma quedan las repeticiones en la cadena.
2. Repeticiones Terminales Invertidas (9-49 pb): Sirven para diferenciar los transposones por las enzimas (transposasa…) que realizan la transposición, son invertidas y complementarias. Se mueven con el transposón.

Mecanismo de Transposición

1. Transposición Replicativa o Retrotranscripcion: Forma mucha parte del genoma, aumenta el número de transposones. El transposón en sí no se mueve sino que se realiza una copia (retrotransposón), esta rodeado de repeticiones directas flanqueantes. Contiene elementos nucleares dispersos largos (LINES, autónomos, codifican transcriptasa inversa) y cortos (SINES, no codifican proteínas).
   1. Se realiza la transcripción del transposón (ADN) a ARNm que madura (pierde intrones).
   2. La transcriptasa inversa genera ADNc (sin intrones) a partir del ARNm.
      1. Este ADN se replica para formar la doble cadena, como el transposón pero sin intrones.
   3. Este retrotransposón generado viaja a cualquier parte del genoma donde se inserta por acción de la transposasa que rompe la cadena de forma escalonada (tamaño del transposón), la localiza mediante las repeticiones terminales invertidas.
      1. La inserción genera nuevas repeticiones directas flanqueantes.
2. Transposición Conservadora: No se produce copia del transposón, muchos no activos por mutaciones (fósiles de ADN).
   1. La transposasa corta la doble cadena de ADN de forma escalonada (tamaño del transposón).
   2. Se inserta el transposón y la ADN polimerasa rellena los extremos formando nuevas repeticiones directas flanqueantes.

Mutación

Cambios heredables o no en un gen del ADN.

Clases

1. Mutaciones Somáticas: Se producen en células que no son gametos (no germinales). Muchas no expresan fenotipo, no heredables.
2. Mutaciones de la Línea Germinal: Células que producen gametos, se puede transmitir la mutación a la descendencia (incluso a sus células somáticas).
3. Mutaciones Espontáneas: Debido a cambios naturales en la estructura del ADN.
4. Mutaciones Inducidas: Debido a cambios producidos por agentes externos (químicos, biológicos, ambientales y radiación).

Tipos

1. Sustitución de Bases: Alteración de un solo nucleótido, genera una forma diferente del gen. Se denomina SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Transición cuando sustituye una base púrica (A, G) o pirimidínica (T,C) por otra de su misma clase. Transversión cuando sustituye una púrica por una pirimidínica. No altera la dosis génica, no afecta el orden de los codones.
2. Inserciones y Deleciones: Adición o eliminación de uno o más pares de nucleótidos. Cambia la dosis génica, cambian la configuración de los codones (tripletes) y con ello la codificación de aminoácidos.
3. Expansión por Repetición de Trinucleótidos: Espontáneo. En ciertos casos se observan codones repetidos consecutivos en la misma cadena, conforme se va replicando, el número de codones iguales (trinucleótidos) va aumentando dado que se forman bucles (emparejamiento de bases desplazado, en el tallo hay 2 bases complementarias) que obligan la incorporación de más nucleótidos complementarios. La longitud de la nueva cadena de ADN aumenta conforme se replica. Ciertas enfermedades asocian la gravedad proporcionalmente con el nº de repeticiones de codones iguales (fenómeno de anticipación). Síndrome de X-frágil (expansión de CGG). Enfermedad de Huntington (expansión de CAG), cuantas más copias antes se manifiesta la enfermedad.

Efectos

• Mutación Directa: Algo que estaba bien muta, se pierde el fenotipo silvestre o normal.
• Mutación Inversa: se pasa de un fenotipo mutado a uno normal.
• Mutación de Aminoácido: Mutación en un nucleótido provoca un cambio en el aminoácido, puede afectar a la proteína y al fenotipo.
• Mutación Terminadora: Cambia un codón codificante por uno terminador, se termina antes la traducción, afecta o no a la proteína.
• Mutación Silenciosa: No se manifiesta en el fenotipo, aunque cambia la secuencia de nucleótidos se traduce la misma proteína.
• Mutación Neutral: No se manifiesta en el fenotipo. Afecta a la traducción del codón a aminoácidos, cambia la secuencia pero no cambia la función de la proteína.
• Mutación Pérdida o Ganancia de Función: Afecta a la función de la proteína.
• Mutación Letal: producen muerte prematura.

Causas

• Mutaciones Espontáneas: Debido a cambios naturales en la estructura del ADN.
• Mutaciones Inducidas: Debido a cambios producidos por agentes externos o mutágenos (químicos, biológicos, ambientales y radiación).

1. Error Espontáneo en la Replicación: Debidos a fallos en la corrección por parte de la ADN polimerasa. Inserciones y deleciones por mal entrecruzamiento de cromosomas (pérdida grande de bases) o por mal apareamiento (tambaleo, wobble) de bases entre ambas cadenas por mala complementariedad (forma pliegue o bucle).
2. Cambios Químicos Espontáneos: Espontáneo o inducido. Despurinación: pérdida de una base púrica de un nucleótido (rompe la unión covalente). Desaminación: pérdida del grupo amino (NH2) de una base, altera el apareamiento con otras bases.
3. Mutaciones Inducidas Químicamente:
   • Análogos de Bases: Mutágeno con estructura similar a una base nitrogenada que se aparea.
   • Agentes Alquilantes: Donan grupos alquilo, metilo o etilo a las bases. Gas mostaza.
   • Desaminación: Pérdida del grupo amino, altera el apareamiento con otras bases. Como el ácido nitroso.
   • Hidroxilamina: Mutágeno modificador de bases que agrega un grupo hidroxilo a la citosina y la convierte en hidroxilaminacitosina (se aparea con adenina).
   • Reacciones Oxidativas: Las especies reactivas de oxígeno (OH-, peróxidos…) dañan el ADN e inducen mutaciones como el mal apareamiento de bases.
   • Agentes Intercalantes: Mutágenos que se introducen entre las bases y alteran la estructura de la hélice del ADN, provocan inserciones y deleciones de nucleótidos.
4. Radiación: Penetran en los tejidos y dañan el ADN (rayos X, gamma, UV, cósmicos). Desplazan electrones formando radicales libres que alteran las bases y rompen el enlace fosfodiéster, rompen la cadena. También causan bloqueos en la replicación por dimerización de bases pirimidínicas adyacentes.

Evaluar el Potencial Mutagénico

Evalúa la capacidad de los mutágenos para causar mutaciones inducidas.

Test de Ames

Utiliza el principio de que un mutágeno que produzca alteraciones en el material genético (mutaciones) de bacterias es indicador de carcinogénesis en eucariotas.

Bacteria

Salmonella typhimurium con el sistema de reparación de ADN inactivado y con mutación his- que la incapacita para sintetizar el aminoácido histidina (que utiliza para proliferar).

Proceso

1. Para mayor correlación in vivo se incuba la bacteria en un extracto de hígado que contiene enzimas del metabolismo, ya que algunas sustancias se activan a mutágenos tras metabolizarse. Esto también permite diferenciar si se activa o no con el metabolismo según el estudio.
2. Se utiliza una muestra control y una problema. A la muestra problema se le añade el posible mutágeno en cuestión.
3. Ambas se ponen en un medio sin histidina (la bacteria no la sintetiza) por lo que no debe proliferar.
4. Si la sustancia de la muestra problema es mutagena puede producir mutación inversa (se recupera el fenotipo silvestre) pudiendo volver a sintetizar histidina.
5. El aumento de histidina permite la proliferación.
6. Se cuentan las colonias de la muestra control (aparecen algunas debido a mutaciones espontáneas) y de la problema.
   1. Podemos comparar la tasa de mutación espontánea con la inducida.

Reparación del ADN

Características

• La mayoría requieren la presencia de dos cadenas de nucleótidos completas para tomar una como referencia (ADN polimerasa) para la corrección.
• Cuando hay un daño en la doble cadena es más difícil.
• Redundancia: Bastantes alteraciones pueden ser corregidas por distintas vías, por si alguna falla otra se encarga.

Importante

Los errores de reparación pueden causar enfermedades genéticas o cáncer.

Mecanismos

1. Reparación de Errores de Apareamiento: En las bases, a la hora de complementar con las nuevas, se altera la estructura tridimensional, producen por ejemplo expansión por repetición de trinucleótidos (deslizamiento, forma bucles) o errores espontáneos en la replicación (fallo en la reparación de la ADN polimerasa). Las enzimas de reparación de errores lo detectan, cortan el fragmento erróneo de la nueva cadena y la ADN polimerasa lo vuelve a sintetizar a partir de la original, la ADN ligasa une los nucleótidos.
2. Reparación Directa: Se reemplaza el nucleótido alterado por el correcto, participan muchas enzimas (muchos genes). Por ejemplo, la dimerización de pirimidinas por luz UV, la enzima fotoliasa rompe las uniones covalentes.
3. Reparación por Escisión de Bases: No se repara, se elimina. Las ADN glucosidasas eliminan la base modificada, la endonucleasa corta el enlace fosfodiéster del nucleótido afectado y se elimina la ribosa. La ADN polimerasa añade el nucleótido correcto y la ligasa lo une con un enlace fosfodiéster a los adyacentes.
4. Reparación por Escisión de Nucleótidos: Elimina alteraciones que afectan a varios nucleótidos, alteran la estructura de la doble hélice. Se separan las dos cadenas de la hebra, las endonucleasas eliminan el fragmento dañado, la ADN polimerasa añade la corrección y la ADN ligasa sella las uniones con enlaces fosfodiéster.
5. Otros Mecanismos de Reparación: Recombinación Homóloga: Se utiliza cuando el daño afecta a ambas cadenas (radiaciones…) de la hebra, los mecanismos anteriores no sirven porque no hay una cadena sana para sintetizar otra vez (ADN polimerasa). Se intercambia ADN entre cromosomas homólogos como en la meiosis (recombinación), pasando a tener el error en una cadena solo y ya pueden actuar los otros mecanismos. Unión Cruzada Intercatenaria: Unión por enlaces covalentes entre cadenas de distintas hebras de ADN, no puede replicarse. Se produce con los oncofármacos. Se escinden los fragmentos unidos y se rellena el hueco.

Patrones de Genealogía Mendelianos

Principios de Mendel

• Segregación: A la hora de la gametogénesis, los factores (genes) se reparten al azar entre los progenitores con igual probabilidad.
• Factores en Parejas: Los caracteres son controlados por factores (genes) que se encuentran en pareja (alelos) en un organismo.
• Dominancia/Recesividad: Dos factores (alelos de un gen) que controlan el mismo carácter sufren dominancia uno sobre otro, siendo el menos expresado el recesivo.

Cuadrado de Punnett

Procedimiento para predecir las proporciones genotípicas y fenotípicas de los descendientes. El genotipo formado será la unión de ambos gametos (genes), sabiendo la dominancia obtenemos el fenotipo o características observables.

Proporciones Fenotípicas

Cuando el heterocigoto (alelos distintos) presenta un fenotipo intermedio se dice que ese rasgo muestra dominancia incompleta.

Cruzamientos Dihíbridos

Cruce de variedades que difieren en dos características (distintos alelos).

Principio de Segregación Independiente

A la hora de la gametogénesis, los factores (genes) se reparten entre los progenitores de manera independiente.

Prueba de la Bondad de Ajuste de Chi-Cuadrado (X²)

Estudio cualitativo. Permite analizar y comparar los resultados obtenidos con los esperados (en este caso fenotipos), se obtiene la frecuencia con la que aparecen las distintas cualidades. Valora si la probabilidad de la diferencia entre ambos resultados se deba al azar o no.

Proceso

1. Primero se define una hipótesis nula. Solo el azar es responsable de las desviaciones entre ambos resultados, se cumplen las proporciones de Mendel.
2. Primero definir las hipótesis. La hipótesis nula a probar con el chi cuadrado en este caso será: que se cumplan las proporciones de Mendel.

Hipótesis nula: sólo el azar es responsable de las desviaciones entre los valores observados y los esperados (proporciones mendelianas).

Si la probabilidad que se obtiene es alta: se acepta la hipótesis nula.

Se asume que sólo el azar produjo las diferencias observadas.

Si la probabilidad es >0,05 se acepta la hipótesis nula, y solo el azar es responsable.

Si la probabilidad es <0,05 se rechaza la hipótesis nula y se acepta que existen diferencias significativas entre los valores observados y esperados.

Generalmente se utiliza un nivel de probabilidad de 0,05 como valor de línea de corte. Cuando la probabilidad es menor de 0,05: se rechaza la hipótesis nula y se acepta que existen diferencias significativas entre los valores observados y esperados.

Algún factor distinto del azar es responsable de las diferencias observadas. “se aplica al número de progenie, no a la proporción de ellas”.

Si queda por encima del valor de la tabla se acepta la alternativa (se rechaza la hipótesis nula)

En dominancia incompleta nos daría un antígeno que sería mezcla de los dos.

PRUEBA DE CHI-CUADRADO (X²)

(observados – esperados)²/ esperados

La prueba de X² se aplica a los números de la progenie

Los grados de libertad son iguales a n-1, siendo n el número de fenotipos diferentes esperados.

Grados de libertad = n -1 = 1

Probabilidad: 0,1 < p < 0,5 (alta probabilidad de que la diferencia sea debida al azar).

Chi-cuadrado (tabla) = 3,841. Valor inferior: acepto H₀.

MODIFICACIONES DE LOS PRINCIPIOS BÁSICOS

Dominancia Incompleta

El fenotipo del heterocigoto es intermedio (se ubica dentro del espectro) entre los fenotipos de los dos homocigóticos.

Codominancia

El fenotipo del heterocigoto incluye los fenotipos de los dos homocigotos.

Ejemplo: Grupos sanguíneos MN. El locus MN codifica uno de los tipos de antígenos eritrocitarios y tiene dos alelos: el alelo L^M (codifica el antígeno M) y el alelo L^N (codifica el antígeno N).

El tipo de dominancia que exhibe un carácter suele depender del nivel del fenotipo examinado (anatómico, fisiológico o molecular).

Ejemplo: fibrosis quística.

El gen responsable de la enfermedad está ubicado en el brazo largo del cromosoma 7 y codifica la proteína regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).

La CFTR controla el movimiento de los iones cloruro al interior/exterior de la célula.

Los pacientes de fibrosis quística tienen una forma mutada y disfuncional de CFTR: acumulación de iones cloruro dentro de la célula: formación de moco espeso: síntomas de la enfermedad.

Penetrancia y Expresividad

Penetrancia = porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresa el fenotipo esperado. Penetrancia incompleta cuando el genotipo no produce el fenotipo esperado. Habrá penetrancias del 40%, del 60% etc…

Ejemplo: la polidactilia humana es un rasgo causado generalmente por un alelo dominante. Hay personas que poseen el alelo para la polidactilia que tienen un número normal de dedos en manos y pies pero sus hijos heredan este trastorno. La persona que no lo manifiesta no significa que no tenga el alelo mutado. Es un rasgo hereditario familiar.

Expresividad = nivel de expresión de una característica.

Expresividad variable cuando diferentes individuos expresan un rasgo de forma diferente.

Ejemplo: polidactilia humana en algunas personas los dedos extra en manos y pies son completamente funcionales y en otras sólo aparece un colgajo de piel.

Presencia de Alelos Letales

Alelo letal = causa la muerte en una etapa temprana del desarrollo por lo que algunos genotipos pueden no aparecer en la progenie, por lo tanto modifican la proporción de la progenie que surge de un cruzamiento. Abortos en la familia. Hubieran sido progenie pero no aparecen en la familia por la presencia de alelos letales.

Los alelos letales pueden ser recesivos (producen la muerte de los individuos homocigóticos) o dominantes (producen la muerte de los individuos homocigóticos y heterocigóticos).

La mayoría de los alelos letales dominantes no pueden transmitirse, a menos que se expresen después del inicio de la reproducción (ej: enfermedad de Huntington). Siguen siendo letales pero la expresión es más tardía como esta enfermedad.

Presencia de Alelos Múltiples

Alelos múltiples o series alélicas = más de dos alelos en un locus.

Mayor variedad de genotipos y fenotipos pero se heredan las características del mismo modo que las codificadas por dos alelos.

Herencia Citoplasmática

Los rasgos ligados al citoplasma están presentes en machos y hembras y pasan a la descendencia desde la madre.

37 genes mitocondriales, la mayoría para enzimas de la cadena respiratoria.

Las características heredadas a partir del citoplasma exhiben con frecuencia una gran variación fenotípica dado que no existe un mecanismo análogo a la mitosis o la meiosis para garantizar que los genes citoplasmáticos se distribuyan en forma pareja en la división celular.

El resultado es que distintas células y distintos individuos de la descendencia tendrán proporciones variables de genes citoplasmáticos.

En humanos la herencia citoplasmática incluye a los genes mitocondriales.

Herencia Mitocondrial

Existen miles de mitocondrias en cada célula y cada mitocondria contiene entre 2 y 10 copias de mtDNA (DNA mitocondrial). Hay muchos ADN de forma continua.

En la división celular las mitocondrias se segregan al azar a las células hijas.

Hay fenotipos intermedios, debido a que la recombinación de mitocondrias es al azar.

Impronta o Sellado Genómico

Un cambio heredable por epigenética, no modifica los nucleótidos pero modifica la forma en que se expresa. La metilación del ADN es otra forma de epigenética.

Impronta genómica: cuando se va a representar de forma diferente el heredar el alelo del padre o de la madre. La expresión solo es la del padre. Implicado en expresiones humanas.

Expresión diferencial del material genético según sea heredado de la madre o del padre.

Es una de las formas del fenómeno de epigenética: rasgos que se originan por cambios en el DNA (reversibles) que afectan la forma en la que las secuencias de DNA se expresan (pero no alteran la secuencia de bases).

Ejemplo: gen Igf2 que codifica el factor de crecimiento símil insulina de tipo 2. La descendencia hereda un alelo del Igf2 de su madre y uno de su padre, pero sólo la copia paterna se expresa activamente en el feto y la placenta (la copia materna está silenciada).

En este caso el gen sólo se expresa cuando es transmitido por el padre.

Implicada en enfermedades humanas.

Ejemplo: Síndromes de Prader-Willi y de Angelman.

En el síndrome de Prader-Willi muchas personas carecen de una pequeña región del brazo largo del cromosoma 15. Esta deleción siempre se hereda del padre.

Fenotipo asociado: manos y pies pequeños, baja estatura, poco desarrollo sexual y retraso mental.

En el síndrome de Angelman las personas carecen de la misma región del cromosoma 15. En este caso la deleción se hereda de la madre.

Fenotipo asociado: risa frecuente, movimientos musculares descontrolados, boca grande, convulsiones poco comunes.

Anticipación

Una expresión de la enfermedad más grave a medida que avanzamos en las generaciones.

Un rasgo genético adquiere una expresión más intensa o se expresa a edad más temprana a medida que pasa de una generación a otra.

Es causada por una región inestable del DNA que aumenta o disminuye de tamaño.

Ejemplos: síndrome del X-frágil, enfermedad de Huntington.

Influencia de Efectos Ambientales

El espectro de fenotipos producido por un genotipo en distintos ambientes se denomina norma de reacción.

Para que se exprese el gen relacionado con la enfermedad se tiene que dar un conjunto de condiciones ambientales.

Los factores ambientales también desempeñan un papel importante en la expresión de algunas enfermedades genéticas humanas.

Ejemplo: la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una enzima involucrada en el suministro de energía a la célula (G6PD) y existen variantes genéticas de la misma que destruyen eritrocitos cuando el cuerpo se halla bajo estrés por infección o ingestión de ciertos fármacos o alimentos.

Ejemplo: la fenilcetonuria (PKU) se debe a un alelo autosómico recesivo que produce retraso mental y surge como consecuencia del defecto en una enzima que metaboliza al aminoácido fenilalanina. Una dieta con bajo contenido en fenilalanina previene el retraso mental porque evita que se acumule en gran cantidad ocasionando el daño. Teniendo el genotipo que le predispone a la fenilcetonuria, disminuyendo la ingesta se pueden mejorar las condiciones.

Herencia de Características Continuas

Las características continuas o cuantitativas exhiben una distribución continua de fenotipos.

Suelen aparecer porque los genes de muchos loci interactúan para producir los fenotipos (características poligénicas). Cuantos más loci haya más genes habrá.

El número de genotipos que codifica una característica es 3ⁿ, donde n es igual al número de loci con dos alelos que influyen sobre la característica.

Cuando existen gran cantidad de fenotipos posibles, las pequeñas diferencias entre los fenotipos son indistinguibles y la característica parece continua.

Pleiotropía

Un único gen puede afectar a diferentes características.

Ejemplo: el alelo recesivo responsable de la fenilcetonuria.

Las personas homocigóticas para este alelo que no reciben tratamiento exhiben retraso mental pero también tienen ojos azules y piel clara.

Recombinación de Genes

Recombinación

La recombinación es la distribución de los alelos en nuevas combinaciones.

La recombinación implica que, cuando un individuo de la progenie F₁ se reproduce, la combinación de alelos de sus gametos puede diferir de las combinaciones presentes en los gametos de sus progenitores.

Ligamiento de Genes

Genes ligados = genes que se ubican juntos en el mismo cromosoma y pertenecen al mismo grupo de ligamiento.

Los genes ligados se trasladan juntos durante la meiosis, llegan al mismo gameto y se supone que no se segregan de manera independiente: se heredan de forma conjunta. Tienen que estar ubicados en el mismo cromosoma.

El entrecruzamiento da como resultado la recombinación, es decir, rompe la asociación entre los genes que se encuentran muy juntos en el mismo cromosoma. Si están en el mismo cromosoma y muy juntos pueden pasar juntos y no haber segregación independiente.

Los gametos que contienen sólo las combinaciones originales de alelos presentes en los progenitores son gametos no recombinantes (o parentales). A los gametos que contienen nuevas combinaciones de alelos se les denomina gametos recombinantes.

Pero los genes que tienen ligamiento completo no experimentan el proceso de entrecruzamiento.

Entrecruzamiento Entre Genes Ligados

Por lo general, existe cierto grado de entrecruzamiento entre los genes ligados en el mismo cromosoma, lo que produce nuevas combinaciones de rasgos: ligamiento incompleto.

Después de cada meiosis, en la cual ocurre un solo entrecruzamiento, se producen dos gametos no recombinantes y dos gametos recombinantes.

Cuando ocurre el entrecruzamiento entre dos loci en todas las meiosis, es imposible determinar si los genes están ligados en el mismo cromosoma y se ha producido entrecruzamiento o si los genes se encuentran en diferentes cromosomas (segregación independiente).

En genes estrechamente ligados, el entrecruzamiento no ocurre en todas las meiosis y el porcentaje de gametos recombinantes se corresponde con la mitad del porcentaje de meiosis en las que ha ocurrido el entrecruzamiento.

Frecuencia de Recombinación

Porcentaje de progenie recombinante.

La máxima proporción de gametos recombinantes es de 50%. Si nos encontramos más del 50% no sabremos si son genes que están ligados entre sí o muy separados. Nos dice cómo de recombinadas están unas características.

Prueba para la Segregación Independiente

La prueba de X² de independencia nos permite evaluar si la segregación de los alelos en un locus es independiente de la segregación de los alelos de otro locus.

Ho: SEGREGACIÓN INDEPENDIENTE.

Si p0,05:>0: existen diferencias significativas: genes ligados.

MAPEO DE GENES CON FRECUENCIAS DE RECOMBINACIÓN

Mediante la realización de una serie de cruzamientos entre pares de genes es posible construir un mapa genético que indique la disposición de los ligamientos de un cierto número de genes.

Bases:

Dos genes que se ubican a cierta distancia tienen mayor probabilidad de entrecruzarse que dos genes que se encuentran juntos.

Las frecuencias de recombinación pueden determinar el orden de los genes dentro de los cromosomas y a partir de ellas se puede estimar las distancias relativas entre los genes. Solo observando frecuencias de recombinación.

Las distancias en los mapas genéticos se miden en unidades de mapa (u.m.) ó centimorgan (cM); 1 u.m. equivale a un 1% de recombinación.

Las distancias genéticas que se miden a partir de las tasas de recombinación son casi aditivas entre si.

Ejemplo: Si se obtienen las siguientes frecuencias de recombinación entre los pares de genes, determinar el orden de los genes A, B, C y D en el cromosoma:

Aspectos a tener en cuenta:

No es posible distinguir entre genes ubicados en diferentes cromosomas y genes alejados pero en el mismo cromosoma. En ambos casos la frecuencia máxima de recombinación es del 50 %

Es decir, si los genes tienen una frecuencia de recombinación del 50%, la máxima conclusión a la que se puede llegar es que pertenecen a diferentes grupos de ligamiento.

Para dos genes relativamente alejados pero en el mismo cromosoma se tiende a subestimar la verdadera distancia física porque el cruzamiento no revela los entrecruzamientos dobles que pueden ocurrir entre los dos genes. Si están muy separados puede existir un entrecruzamiento o más de uno. (hacer dibujo) –A—–A–

INTERACCIONES GÉNICAS

INTERACCIÓN GÉNICA

Va a ver más de un gen implicado.

INTERACCIÓN GÉNICA = interacción entre los efectos de genes de distintos loci (genes no alélicos) para determinar una característica fenotípica única. Un fenotipo es la representación de varios genes que dan una misma característica.

Los productos de los genes de distintos loci se combinan para producir nuevos fenotipos que no son predecibles a partir de los efectos de un único locus. El genotipo lo tiene pero no se manifiesta de la forma esperada porque otro gen interacciona con él.

Cuando diferentes loci influyen en distintos pasos de una vía bioquímica común, la interacción génica surge, a menudo, como consecuencia de que el producto de una enzima afecta al sustrato de otra enzima. En procariotas se controla con el operón.

INTERACCIÓN GÉNICA CON EPISTASIS

EPISTASIS= un gen enmascara el efecto de otro gen de un locus diferente.

Gen epistático = gen que enmascara (puede ser recesivo o dominante).

Gen hipostático = gen cuyo efecto es enmascarado.

Ejemplo epistasis recesiva: fenotipo Bombay suprime la expresión de los alelos en el locus AB0.

Fenotipo Bombay son homocigóticos para una mutación recesiva (h) que codifica una enzima defectuosa incapaz de sintetizar H. El locus se encarga de sintetizar la molécula H, quien tiene el fenotipo Bombay es incapaz de sintetizar la molécula H.

Alelos IAy IB codifican enzimas que agregan azúcares (A ó B) al extremo de las cadenas de hidratos de carbono del sustrato H. Necesitamos H para que se exprese el locus AB0.

La enzima que codifica el alelo i no agrega azúcar a H o no es una enzima funcional, no se produce la agregación de ningún azúcar, ni el A ni el B y se queda un grupo sanguíneo 0.

Los alelos en el locus AB0 son hipostáticos al alelo recesivo h.

El locus AB0 es un gen hipostático para el locus A que ejerce una epistasis recesiva.

Ejemplo epistasis recesiva doble: albinismo. Es la ausencia de pigmento. El pigmento se produce casi siempre a través de una vía bioquímica de pasos múltiples e involucra en ocasiones una interacción génica.

Hay 2 genes, A y B, si eres homocigoto recesivo para el A o el B eres albino. Si hacemos un cruzamiento di hibrido para gente de estas características, obtenemos una generación en la que todos los hijos saldrán pigmentados, porque heredan un dominante y un recesivo.

Si estos individuos se aparean de forma aleatoria, se alteran las proporciones de Mendel, de 9-3-3-1 llegamos al 9-7.

En las alteraciones génicas vamos a ver alteraciones en las proporciones fenotípicas.

RESULTADOS DE INTERACCIÓN GÈNICA

PRUEBA DE COMPLEMENTACIÓN

Complementación: un individuo que posee dos genes mutantes tiene un fenotipo silvestre (es un indicador de que las mutaciones involucran genes no alélicos, genes diferentes).

Prueba de complementación sobre mutaciones recesivas: se cruzan padres que sean homocigóticos recesivos para diferentes mutaciones y se obtiene una progenie heterocigótica.

Mutaciones alélicas: fenotipo mutado. Afectan al mismo gen, dan lugar a un fenotipo mutante. Esas 2 mutaciones provienen de alelos de un mismo gen.

Mutaciones en diferentes loci: fenotipo silvestre. Si solo es mutante para el gen a, el gen b es silvestre, y viceversa. Si obtenemos la progenie de estos progenitores, obtenemos un fenotipo silvestre a pesar de estar compuesto por dos genes mutantes.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL SEXO

CARACTERÍSTICAS INFLUIDAS O LIMITADAS POR EL SEXO

Características influidas por el sexo: son determinadas por genes autosómicos pero se expresan de manera diferente en machos y hembras. El rasgo tiene mayor penetrancia en uno de los sexos.

Características limitadas por el sexo: codificadas por genes autosómicos que sólo se expresan en uno de los sexos (el rasgo tiene penetrancia cero en el otro sexo). El mismo genotipo da lugar a diferentes fenotipos dependiendo del sexo del individuo.

Ejemplo: pubertad precoz limitada al varón que deriva de un alelo autosómico dominante (P) que sólo se expresa en varones. Debido a un alelo autosómico dominante que solo se expresa en varones.

Los varones afectados suelen ser heterocigóticos (Pp) y entran en la pubertad casi siempre antes de los 4 años.

Un individuo heterocigótico transmitirá el alelo a la mitad de sus hijos, pero el rasgo sólo se expresará en los hijos varones. Las mujeres pueden ser portadoras, no lo saben porque no lo expresan pero lo pueden transmitir a sus hijos.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL SEXO

Características codificadas por genes localizados en los cromosomas sexuales, que difieren en hombres y mujeres. Las influidas y limitadas están en autosomas, estas están en cromosomas sexuales.

Los cromosomas sexuales X e Y pueden aparearse durante la meiosis y se segregan de la misma manera que el resto de pares de cromosomas homólogos aunque realmente no son homólogos: sus secuencias génicas no codifican las mismas características.

Pueden aparearse porque poseen unas regiones pseudoautosómicas en las que presentan los mismos genes (en ambos extremos de X e Y). Porque actúan parecidos a los autosomas. Se encuentran en los extremos de los cromosomas X e Y.

Características ligadas al X: genes del cromosoma X.

Características ligadas al Y: genes del cromosoma Y.

El patrón de herencia de las características ligadas al sexo difiere del de los genes localizados en los cromosomas autosómicos. Va a haber diferentes dosis lo que va a hacer que el patrón de herencia sea diferente.

Los genes de las regiones seudoautosómicas son homólogos y exhiben un patrón autosómico de herencia.

Los hombres y las mujeres no poseen el mismo número de alelos en los loci ligados al sexo.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL X

Los hombres son hemicigóticos para los loci ligados al X (1 alelo). Porque tienen la mitad de la información.

Las hembras heredan los alelos ligados al X de ambos progenitores, mientras que los machos heredan su único alelo ligado al X de sus madres.

Ejemplo. Daltonismo (ceguera para los colores rojo y verde).

En el ojo humano el color es percibido por células sensibles a la luz, los conos, que recubren la retina. Cada cono tiene uno de los tres pigmentos capaces de absorber luz de una longitud de onda particular: uno absorbe la luz azul, otro la roja y un tercero la verde. Cada uno de los tres pigmentos es codificado por un locus separado; el locus del pigmento azul se encuentra en el cromosoma 7, y los loci de los pigmentos verde y rojo se encuentran muy cercanos en el cromosoma X. Por lo tanto tienen cierto nivel de ligamento y se heredan de forma continua.

En los seres humanos el daltonismo más frecuente es el causado por defectos en los pigmentos rojo y verde. La ceguera para estos colores se hereda como una característica recesiva ligada al X.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL SEXO

Ejemplo. Daltonismo.

Las mujeres son ciegas para los colores si heredan los alelos de ambos progenitores.

Los hombres heredan el alelo de su madre.

La mayor parte de las características recesivas ligadas al X son más frecuentes en hombres y parecen alternar entre los sexos.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL X

Compensación de la dosis. Las hembras poseen dos copias de los genes ligados al X y los machos sólo una. La concentración de proteínas desempeña un papel crítico durante el desarrollo. Durante ese tiempo parte de esa dosis génica ligada al X tiene que estar inactivada.

Mediante el mecanismo de compensación de la dosis se asegura que en las células de las hembras y de los machos se produzca la misma cantidad de proteína a partir de un gen ligado al X.

En mamíferos el mecanismo consiste en inactivar todos los cromosomas X menos uno. Dejando activo solo un X

El corpúsculo de Barr es la manifestación física de la inactivación del cromosoma X.

Como resultado de la inactivación del X las hembras son funcionalmente hemicigóticas a nivel celular para los genes ligados al cromosoma X.

La elección del cromosoma X que se va a inactivar es aleatoria y difiere de una célula a otra.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL SEXO

Ejemplo. Hemofilia A es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.

María es normal pero tiene una madre hemofílica. Pedro es hemofílico.

Si María y Pedro tienen hijos, ¿cuál es la probabilidad de que sean hemofílicos?

Valorar tanto que sean niños hemofílicos como niñas hemofílicas.

Solución: tanto para niños como para niñas 50% de probabilidad de ser hemofílicos.

CARACTERÍSTICAS LIGADAS AL Y

Sólo están presentes en los machos.

Toda la descendencia masculina de un macho con un rasgo ligado al Y presentará ese rasgo.

Resultados del Proyecto Genoma Humano ponen en evidencia que aproximadamente dos tercios del cromosoma Y es heterocromatina (secuencias cortas de DNA que se repiten muchas veces y no contienen genes activos).

La mayoría de los genes ligados al Y parecen influir en el desarrollo sexual masculino y la fertilidad. Algunos se expresan en todo el cuerpo, pero muchos se expresan de forma predominante o exclusiva en los testículos.

Ejemplo. El principal determinante de la masculinización en los seres humanos es el gen SRY (sex-determining region Y gene) del cromosoma Y. Los genes de la mayor parte de caracteres sexuales secundarios masculinos y femeninos se encuentran en autosomas. No solo están localizadas características de feminización o machimización en cromosomas sexuales, pueden estar en autosomas.

Ejemplo. Síndrome de insensibilidad a los andrógenos.

Las personas con este síndrome presentan características sexuales externas y orientación psicológica femeninas. Por examen ginecológico se observa que la vagina tiene un extremo ciego y hay ausencia de útero, trompas de Falopio y ovarios. En la cavidad abdominal se encuentra un par de testículos que producen niveles de testosterona normalmente alcanzados por los hombres. Las células contienen un cromosoma X y otro Y.

El gen SRY (cromosoma Y) determina que las gónadas se desarrollen como testículos, que producen testosterona que estimula a los tejidos embrionarios para desarrollar características masculinas.

En estas mujeres, el receptor de andrógenos al que se debe unir la testosterona es defectuoso, las células son insensibles a la testosterona y desarrollan características femeninas.

Hay 2 genes expresados, el SRY y el receptor de los andrógenos, a nivel de interacción génica se produce una epistasis. El epistático es el receptor de los andrógenos y el hipostático el SRY.

El gen para el receptor de andrógenos se localiza en el cromosoma X (lo heredan de sus madres).

¿Cómo reconocer que un patrón de herencia corresponde a características ligadas al sexo?

1) Cuando los resultados de los cruzamientos recíprocos difieren, una explicación posible es el ligamiento al cromosoma X.

Si una característica está ligada al X, el cruzamiento entre un macho afectado y una hembra no afectada no dará los mismos resultados que el cruzamiento entre una hembra afectada y un macho no afectado.

Para casi todas las características autosómicas los resultados de los cruzamientos recíprocos son iguales.

2) Recordar que en la herencia ligada al cromosoma X, el macho siempre hereda el cromosoma X de su madre. Por lo tanto, una característica ligada al X no se transmite directamente de padre al hijo varón.

Si un macho hereda claramente una característica de su padre, y su madre no es heterocigótica, esa característica no puede estar ligada al X.

3) En la herencia de características ligadas al Y, las hembras no se verán afectadas y los padres se la transmitirán a todos los hijos varones.