Respuestas Inmunitarias a Aloantígenos
El sistema inmune responde a antígenos (Ag) que no son propios, incluso si son muy parecidos a los propios. Esto se manifiesta como una respuesta inmune contra las diferencias existentes en el tejido trasplantado. El rechazo se dirige principalmente a los aloantígenos, que son antígenos compartidos entre individuos de la misma especie, pero con pequeñas diferencias debido a las variantes alélicas de los genes. Cada individuo puede tener distintas variantes alélicas; por ejemplo, si un individuo posee la variante A para la glucosa 6-fosfatasa y recibe un trasplante de un riñón con la variante B, ese péptido puede ser atacado porque no estaba en el conjunto de antígenos con los que se desarrolló la tolerancia central y periférica.
El Papel del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
El principal antígeno que desencadena el rechazo a los trasplantes son las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), ya que se expresan en todas las células en un nivel relativamente elevado. La distribución de alelos del MHC en la población es muy amplia. Incluso si se encuentra una persona con los mismos alelos del MHC, el trasplante puede ser rechazado debido a las diferencias minoritarias en otras proteínas de distintas células y tejidos. Solo en casos de autotrasplante o trasplante entre gemelos idénticos no se produce rechazo. Por ejemplo, en un autotrasplante de piel, no hay rechazo.
El éxito de los trasplantes depende en gran medida de la terapia inmunosupresora, aunque los trasplantes tienen una vida media limitada.
Diferencias entre Transfusiones y Trasplantes
- Transfusión: Los glóbulos rojos y las plaquetas no expresan MHC I y II (las plaquetas poseen una pequeña cantidad de MHC I). No hay inconvenientes, salvo en transfusiones de plaquetas a repetición, donde pueden aparecer anticuerpos. Se verifica la compatibilidad del sistema ABO y Rh.
- Trasplantes:
- Autólogos: El donante es el mismo receptor (ejemplo: piel).
- Singénicos: Entre individuos genéticamente idénticos (gemelos).
- Alogénicos: Entre individuos de la misma especie, pero no genéticamente idénticos.
- Xenogénicos: Entre individuos de distintas especies. Esta modalidad podría solucionar el problema de la disponibilidad de órganos.
Mecanismos Celulares del Rechazo
El rechazo de los trasplantes está mediado principalmente por células T, aunque los anticuerpos también pueden intervenir. A continuación, se describen experimentos clave que ilustran estos mecanismos:
- Un trasplante de piel singénico (de un ratón con MHCa a otro con MHCa) sobrevive.
- Un trasplante alogénico (de un ratón con MHCa a otro con MHCb) se rechaza entre 8 y 10 días (rechazo agudo). Se rechaza principalmente el MHC diferencial y otros antígenos minoritarios.
- Un segundo trasplante de la misma cepa al mismo ratón se rechaza más rápidamente (entre 5 y 6 días) debido a la respuesta de memoria.
- Si a un ratón con MHCb se le trasplanta piel de un ratón con MHCa y se le transfieren células T de un ratón que había recibido un trasplante de MHCa, el rechazo también se acelera debido a la respuesta de memoria mediada por las células T.
El rechazo principal se debe a las diferencias en los MHC, pero incluso si dos cepas coinciden en los alelos del MHC, el trasplante puede ser rechazado debido a los antígenos de histocompatibilidad minoritarios, pequeñas diferencias en otras proteínas no relacionadas con el MHC. En estos casos, el tejido trasplantado tiene una vida media mayor, pero el resultado final es el mismo.
En los trasplantes de médula ósea se busca la compatibilidad en los MHC, pero en los trasplantes de órganos sólidos, la mejora se centra en la terapia inmunosupresora. Se busca que sean del mismo grupo ABO y Rh, ya que el sistema ABO está presente en todas las células, y si son distintos, el rechazo es hiperagudo.
En trasplantes histoidénticos (con los mismos alelos del MHC), el rechazo se debe a los aloantígenos menores o antígenos de histocompatibilidad menores.
Presentación de Antígenos en el Rechazo de Trasplantes
En un trasplante de riñón, se genera una respuesta contra los antígenos del tejido trasplantado que no son comunes con el receptor. Las células que se originan en los órganos linfoides secundarios regresan al órgano trasplantado y lo destruyen. La presentación de antígenos trasplantados puede ocurrir de dos formas:
Presentación Directa
Las células dendríticas del donante presentes en el órgano trasplantado migran a los órganos linfoides secundarios del receptor. Estas células presentan péptidos del donante en un contexto inflamatorio (el trasplante induce una respuesta inflamatoria). Desde los órganos linfoides secundarios, las células efectoras se dirigen al trasplante.
Supongamos que el MHC del donante es MHCa y el del receptor es MHCz. Los linfocitos T del receptor se seleccionan positivamente con MHCz, por lo que no debería haber reconocimiento del TCR para el otro MHC. Sin embargo, existe una población considerable de linfocitos T capaces de activarse con MHC de otra variante alélica.
En una situación normal, una variante Z del MHC con un péptido es reconocida por un TCR, como ocurriría en una infección. Ese mismo receptor T podría activarse con una variante distinta del MHC y péptidos diferentes, si la estructura global del complejo MHC-péptido es similar. La célula dendrítica presenta un MHCa del donante con un péptido derivado de una proteína propia del riñón, y si la estructura global es similar, el TCR la reconoce y se activa. El efector regresa al tejido, reconoce el mismo complejo MHCa-péptido y activa el mecanismo efector. El reconocimiento se basa en la complementariedad de formas, independientemente de lo que aporte cada uno. Además, todos los MHC tienen una estructura general similar, con diferencias principalmente en el surco. Muchos TCR, si encuentran el péptido apropiado, pueden reconocer distintos MHC. En la selección positiva se eliminan aquellos que no reconocen lo propio.
Las células B podrían secretar anticuerpos. La célula dendrítica del donante sale del órgano trasplantado y se dirige a los órganos linfoides secundarios. Presenta un MHC distinto y péptidos del donante. Si los complejos MHCa-péptido derivados de la proteína del donante generan una estructura tridimensional similar a la que reconoce un linfocito T del receptor, estos linfocitos se activan. Esta célula dendrítica del donante presenta vía MHC de clase I a TCD8, y vía MHC de clase II, diferenciando a TH1, al tomar antígenos del riñón del espacio extracelular. Los linfocitos T efectores migran al órgano trasplantado. El TCD8 reconoce el mismo complejo MHC I-péptido en todas las células del riñón e induce apoptosis. El TH1 reconoce el mismo complejo que lo activó en macrófagos e induce inflamación, lo que lleva al rechazo del tejido.
Presentación Indirecta
Las células dendríticas del receptor pueblan el órgano trasplantado, capturan antígenos en el trasplante y migran a los órganos linfoides secundarios. La célula dendrítica presenta antígenos del tejido vía MHC II e induce TH1 (al endocitar componentes en el tejido). Podría presentar por MHC I (por presentación cruzada), pero esto induce un perfil citotóxico que se activa con el MHC propio y no debería funcionar con el MHC del donante (no sucede).
Ambas presentaciones ocurren a medida que el trasplante sobrevive; las células dendríticas del donante mueren y son reemplazadas por células dendríticas del receptor. En ambos casos, se produce la destrucción del órgano debido a la respuesta inflamatoria sostenida que causa muerte celular.
Tipos de Rechazo
Rechazo Agudo
Generalmente está mediado por TCD8 y TCD4. A medida que transcurre la vida del órgano trasplantado, se pueden generar anticuerpos porque el MHC es distinto de un antígeno propio. Puede haber formación de cuerpos apoptóticos o llegada de antígenos a los órganos linfoides secundarios.
Rechazo Hiperagudo
Ocurre cuando el grupo ABO es incompatible; los anticuerpos anti antígenos A o B, presentes en todas las células, incluidas las que tapizan los vasos sanguíneos, se unen y activan el complemento. Esto produce una respuesta inflamatoria y activa la coagulación en los vasos sanguíneos trasplantados, causando el rechazo en horas. Depende de la activación del complemento y de la trombosis, y solo se produce si hay anticuerpos preexistentes contra el ABO o MHC. Por ejemplo, si se trasplanta un órgano con MHCa y luego otro órgano MHCa, los anticuerpos producidos atacan rápidamente los vasos sanguíneos. Si ha habido trasplantes repetidos del mismo MHC distinto del receptor o el grupo ABO no coincide, los anticuerpos se unen rápidamente a los vasos sanguíneos.
Rechazo Crónico
Ocurre a largo plazo (años). La terapia inmunosupresora no bloquea toda la respuesta inmune, lo que lleva a la falla de los órganos. Se altera la estructura de los vasos sanguíneos, aumentando el músculo o tejido conjuntivo y disminuyendo el diámetro y la perfusión.