EMA 4. RADIOBIOLOGÍA. 1. GENERALIDADES: La radiobiología es el estudio de la acción de las radiaciones ionizantes sobre los seres vivos, es decir los efectos biológicos producidos por las radiaciones ionizantes. Su objetivo es la descripción de los efectos que la radiación produce en los seres humanos. Conjuntamente con los avances físicos como son la radioterapia, la medicina nuclear, la protección
radiológica y física médica.
Los efectos de la radiación ionizante son consecuencia de la transferencia de la energía de la radiación a las células, que provoca ionizaciones y excitaciones en los átomos de las moléculas que las componen, así como la
ruptura de los enlaces moleculares y calor. La energía depositada da lugar a cambios químicos que posteriormente se reflejan en lo que conocemos como daño biológico.
Los efectos de la radiación ionizante son consecuencia de la transferencia de la energía de la radiación a las células, que provoca ionizaciones y excitaciones en los átomos de las moléculas que las componen, así como la ruptura de los enlaces moleculares y calor. La energía depositada da lugar a cambios químicos que posteriormente se reflejan en lo que conocemos como daño biológico.
Las células del cuerpo dependen del trabajo conjunto de moléculas individuales. El cuerpo está acostumbrado a reparar muchos tipos de daños celulares. Normalmente, el cuerpo puede solucionar el daño celular a través de sus mecanismos de reparación. Los efectos biológicos inmediatos y tardíos provocados por la radiación ocurren cuando el cuerpo repara el daño inapropiadamente, o cuando el cuerpo tiene tanto que reparar que no puede superar el daño suficientemente rápido.
Cuando una célula se expone a la radiación existen cuatro posibilidades:
● Que no presente daño.
● Que experimente algún daño, pero que pueda recuperarse y operar normalmente.
● Que experimente algún daño que no pueda recuperarse y siga viviendo, pero que sus funciones quedan alteradas. -Que muera.
El daño de la radiación afecta a la estructura vital de las células. Los efectos a estas estructuras celulares conducen a una gran variedad de cambios dentro de la célula que pueden producir la muerte de la célula o del órgano completo, y a cambios en la composición genética del individuo que llevan a efectos tardíos.
2. ESTRUCTURA CELULAR: Todos los organismos vivos están constituidos por una o más células. Estas células se organizan y forman tejidos encargados de realizar las diferentes funciones necesarias para vivir. Los efectos biológicos de la radiación serán en primera instancia sobre las células, por lo que para entenderlos primero es necesario conocer la morfología y fisiología celulares.
Las células presentan diferentes carácterísticas en su forma, tamaño, componentes y en su velocidad de división, de acuerdo con el tejido al que pertenecen y a la función que realizan. Sin embargo, hay carácterísticas comunes a todas ellas. Todas las células están compuestas de una membrana, el citoplasma y el núcleo
La membrana es la estructura que limita a la célula, a través de ellas entran o salen sustancias y nutrientes. La membrana celular está constituida por una capa de grasas (lípidos) dentro de la cual y a diferentes niveles, se encuentran proteínas. Éstas actúan como receptores cuya función es mantener la comunicación intra y extracelular.
Esta constitución hace que la membrana sea semipermeable, es decir, capaz de seleccionar el tipo de sustancia que puede entrar a la célula. La integridad de la membrana es muy importante y el daño a esta cubierta puede ser fatal para la célula.
El citoplasma se encuentra envuelto por la membrana y rodea al núcleo. Está constituido por proteínas, lo que da un aspecto semiviscoso. En el citoplasma se encuentran localizadas las estructuras celulares llamadas orgánulos que realizan las diferentes actividades requeridas para el funcionamiento adecuado de la célula.
Entre los orgánulos principales se pueden mencionar:
● Las mitocondrias: encargadas de la producción de moléculas ricas en energía (ATP).
● Los ribosomas: donde se realiza la síntesis de proteínas.
● Los lisosomas: encargados de la digestión de moléculas.
El núcleo es la estructura más importante para la vida celular, ya que desde él se dirige todo el funcionamiento.
En el núcleo se encuentra una macromolécula llamada ADN (ácido desoxirribonucleico) que almacena toda la información necesaria para que la célula viva.
El ADN se estructura en forma de doble hélice y está constituido por la uníón de bases nitrogenadas con azúcar y un grupo fosfato. Las bases son cuatro tipos y la secuencia de ellas contiene el mensaje (código genético) para la síntesis de proteínas.
Las proteínas determinarán la estructura y gran parte de las funciones fisiológicas del organismo. La unidad más sencilla, compleja y funcional del ADN es el gen. Un gen contiene la información suficiente para para producir los elementos que constituyen las proteínas. Todas las carácterísticas, visibles y funcionales de un organismo, dependen de la estructura y expresión precisas de los productos de los genes. Los genes se agrupan en estructuras conocidas como cromosomas. El número de cromosomas es carácterístico de cada especie y así, el ser humano posee 23 pares diferentes, es decir 46 cromosomas en cada una de sus células, excepto en las células reproductivas (tanto en el óvulo como en el espermatozoide se encuentran 23 cromosomas, los cuales al reunirse en la fecundación recuperan el número de 46 propio de la especie humana).
De los 23 pares de cromosomas, uno de ellos determina el sexo del individuo.
El nuevo ser recibe, a través de los cromosomas, las carácterísticas de la familia materna y de la familia paterna que, combinadas al azar, determinarán sus rasgos individuales.
Dentro de una familia, las diferencias entre los hermanos se deben a las múltiples combinaciones posibles de los cromosomas recibidos de los padres.
Las células se desgastan y se destruyen constantemente, por lo que un organismo debe generar nuevas células a la misma velocidad que mueren las que lo constituyen. En un ser humano cada segundo se dividen miles de células por el proceso de la mitosis. La célula se divide en dos hijas, cada una de las cuales recibe todas las estructuras que posee las célula progenitora.
Durante la mitosis, los cromosomas se duplican y así cada célula hija recibe un juego completo de cromosomas.
Un caso especial lo constituye la generación de células reproductivas (el óvulo y el espermatozoide) que se forman a partir de células progenitoras y que por un proceso especial llamado meiosis reciben solamente 23 cromosomas de cada progenitor.
3. Interacción de la radiación con la materia viva:
3.1. Etapa física: En esta estampa se producen fenómenos como:
– Excitación: un átomo recibe un aporte energético y los electrones pasan de una capa interna a otra más externa.
– Ionización: un átomo recibe un aporte energético que produce separación completa del electrón de su átomo. La energía que incide supera la fuerza de enlace.
La interacción de la radiación con la materia depende de su naturaleza y energía. Se producen los siguientes efectos según sea la energía incidente:
● Dispersión coherente. ● Efecto fotoeléctrico. ● Efecto Compton. ● Producción de pares.
● Fotodesintegración
3.2 Etapa química:Es importante recordar que la célula está constituida en un 80% por agua y en un 20% mayoritariamente por macromoléculas y que entre las células también existe una gran cantidad de agua. Por tanto, cuando la radiación colisiona con el ser vivo, lo más probable es que lo haga con una molécula de agua, no con macromoléculas.
Por ello, la acción de las radiaciones ionizantes se clasifica en acción directa e indirecta.
A. Acción directa : La acción directa se produce cuando la radiación afecta directamente sobre las macromoléculas celulares.
B. Acción indirecta : La indirecta se produce como consecuencia de la ionización del agua. Este fenómeno es conocido con el término radiólisis del agua. En este caso, el resultado final del proceso de absorción de la radiación por la molécula de agua se concreta en la creación tanto de iones como de radicales libres que presentan una alta radiactividad química (se pueden unir para modificar ciertas moléculas, pudiendo alterar otros compuestos químicos
3.3. Etapas biológica: La etapa biológica se inicia con la activación de los sistemas para intentar reparar el daño producido por las radiaciones. Las consecuencias variarán dependiendo del daño causado y pueden aparecer rápidamente o manifestarse mucho tiempo después.
4. Interacción de la radiación a nivel molecular y celular
4.1. Lesiones del ADN: Las lesiones que la radiación puede producir en el ADN son:
– Rotura simple de la cadena de ADN: es la lesión más abundante tras la radiación. Es una lesión subletal, no implica directamente la muerte celular puesto que es reparable, aunque tras sucesivas exposiciones puede agotar los mecanismos de reparación.
– Rotura doble de cadena: lesión compleja que provoca la rotura de la dos hebras de ADN en sitios próximos. Es una lesión letal pues existe una estrecha relación con la muerte celular.
– Alteraciones de bases: pérdidas, modificaciones, ligaduras… Son lesiones susceptibles de reparación.
– Destrucción de azúcares: se produce con poca frecuencia por lo que sus alteraciones son poco conocidas.
– Daño múltiple: combina varias lesiones, difícil de reparar y conduce a la muerte celular.
4.2. Efectos sobre los cromosomas : Las alteraciones cromosómicas pueden ser:
Anomalías en la estructura (aberraciones cromosómicas) son poco frecuentes algunos ejemplos son:
– Deleciones: pérdida de un fragmento del cromosoma.
– Traslocaciones: rotura de dos cromosomas diferentes e intercambios de fragmentos cromosómicos.
4.3.LESIONES A NIVEL CELULAR: Del mismo modo que el ADN, otros constituyentes celulares pueden ser dañados por las radiaciones ionizantes: ● Rupturas de los carbohidratos celulares ● Cambios estructurales de las proteínas ● Alteraciones de las funciones enzimáticas ● Cambios en los lípidos celulares
A nivel de las estructuras y orgánulos celulares, la afectación de la membrana celular (proteínas y lípidos) por las radiaciones ionizantes puede ser una alteración importante, afectando a la función de la contención de los orgánulos en el citoplasma y afectando igualmente a la función de permeabilidad y transporte.
Se clasifican en:
-Muerte inmediata: se produce en situaciones de exposición global a dosis elevadas (10-100 Gy), con consecuencia de cese de todas las funciones celulares. Algunas células muy radiosensensibles pueden presentar esta muerte celular dosis baja de irradiación.
-Muerte diferida: las dosis bajas de radiación administradas a células que se dividen o que tienen la capacidad de dividirse producirán pérdida de proliferación celular.
La muerte celular inmediata, como la pérdida de capacidad de proliferación celular, es el objetivo esencial de la radioterapia sobre los tumores
4.4. Factores que pueden modificar la supervivencia celular: Existen diversos factores que ante una misma dosis de radiación pueden aumentar o disminuir la supervivencia de las células.
A. Factores físicos : Existen dos factores físicos fundamentales que varían la eficacia de las radiaciones:
● Tasa de dosis: es la velocidad a la que se absorbe la energía por unidad de masa de medio irradiado y unidad de tiempo (Gy/tiempo). La misma cantidad de radiación suministrada a dos células en tiempos distintos producirá diferente cantidad de daño, este será mayor en la célula que recibíó la dosis en un tiempo menor (no tuvo tiempo a recuperarse del daño recibido).
● LET (energía lineal transferida): es la energía transferida por unidad de longitud a lo largo de la trayectoria recorrida por los fotones. Las partículas alfa tienen un mayor LET que los electrones a los fotones. Una misma dosis de radiación producirá un efecto biológico diferente en función de la energía transferida al medio irradiado
B. Factores químicos :
– Radiosensibilizadores: aumentan los efectos de la misma. El principal radiosensibilizador es el oxígeno.
– Radioprotectores: disminuyen el efecto de la radiación, puesto que disminuyen el potencial de los radicales libres generados. Algunos ejemplos son los antioxidantes.
C. Factores biológicos : Se define radiosensibilidad a la forma en la que se manifiesta la acción biológica producida por la radiación sobre una determinada población celular o tejido. Para ello, es necesario tener en cuenta que las células mitóticas activa sufrían más daño causa de la irradiación que las células menos activas mitóticamente.
● Una célula es más radiosensible cuanto mayor es su actividad reproductiva.
● Una célula es más radiosensible cuantas más divisiones deba cumplir en el futuro.
● Una célula es más radiosensible cuanto menos diferenciada sea.
Podemos decir que la radiosensibilidad celular es directamente proporcional a su índice mitótico e inversamente proporcional a su diferenciación.
5. Clasificación de los efectos biológicos: somáticos y hereditarios: Los efectos biológicos radioinducidos son aquellas alteraciones morfológicas o funcionales que podemos observar tras la irradiación. Los efectos biológicos de la radiación se clasifican en: efectos somáticos y efectos hereditarios o genéticos.
5.1. Efectos somáticos : Son aquellos que se manifiestan en el individuo que se ha expuesto a la radiación y, como su nombre indica, se deben al daño recibido en sus células somáticas o diploides. Este tipo de daño queda limitado solamente al individuo que recibe la radiación.
Algunos ejemplos de estas alteraciones son la esterilidad, la disminución de las células en la médula ósea o la inducción de cáncer.
5.2. Efectos hereditarios o genéticos: Son el resultado del daño recibido en las células gaméticas y sus efectos se presentarán en la descendencia de las células irradiadas. Un ejemplo son los procesos de mutación en el ADN, los cuales son hereditarios por sus descendientes.
6. Radiosensibilidad: Recuerda: Se define radiosensibilidad a la forma en la que se manifiesta la acción biológica producida por la radiación sobre una determinada población celular o tejido.
La radiosensibilidad está definida en términos de la rapidez con que se manifiestan los daños, desde 1906 (ley de Bergonié y Tribondeau) se observó que las células en reproducción son más sensibles a la radiación, desde esa época se indicaba que las células más sensibles son las más primitivas o menos diferenciadas, las que más rápidamente se dividen y las que se continúan dividiendo por largos períodos.
Se estima que la etapa del ciclo celular en la que es más probable el daño, es durante la mitosis y durante la duplicación del ADN.
Las células menos sensibles son las muy diferenciadas con funciones específicas y que se dividen poco o ya no se dividen, como las del músculo estriado y las neuronas, así como algunas células de la vida corta que son la última etapa de un proceso de diferenciación, como granulocitos y los eritrocitos. Las células más sensibles son las células germinales, esto es las que son indicadoras de un proceso de división celular que conduce a un tipo de célula muy diferenciado, como las que se producen los componentes de la sangre y las que dan lugar a los espermatozoides y óvulos.
Las demás células con etapas de estabilidad y etapas de reproducción alternadas, tienen una radiosensibilidad intermedia.
La radiosensibilidad de los órganos es consecuencia de la sensibilidad de las células que lo forman, así los más sensibles son la médula ósea, el tracto gastrointestinal, las mucosas, la piel y los testículos, por la gran rapidez de reproducción celular que se requiere para su función; en órganos con menor reproducción los efectos son tardíos, pues no se manifiestan hasta que no hay necesidad de reponer las células muertas o cuando los daños estructurales son suficientes para afectar el funcionamiento del órgano.
7. Efectos biológicos desde el panorama de la protección radiológica: Las primeras manifestaciones de los efectos de las radiaciones ionizantes sobre los tejidos humanos, se observaron poco tiempo después del descubrimiento de los RX y de la radiactividad natural, la evidencia clínica de los daños en la piel indicó que las radiaciones pueden ser peligrosas, por lo que se inició el estudio de sus efectos en los seres vivos.
Posteriormente se descubríó que la exposición de las células germinales afecta a los descendientes. Han transcurrido más de cien años de manejo y aprovechamiento de las radiaciones ionizantes, durante los cuales se ha mantenido el interés por estudiar estos efectos, las aplicaciones médicas y bélicas han estimulado fuertemente dichos estudios y puede decirse que existe mayor información sobre los efectos para la salud debidos a la radiación que la asociada con cualquier agente nocivo o peligroso.
Desde 1921 se inició la colaboración internacional para la protección contra las radiaciones ionizantes, formalizada en 1928 con la creación de la Comisión Internacional de Protección Radiológica, organismo no lucrativo, con subsidio internacional e independencia total, dedicado a generar recomendaciones basadas en los resultados de los estudios e investigaciones más recientes de todo el mundo.
. Clasificación de los efectos biológicos: deterministas y estocásticos:Los efectos deterministas son producidos en el tejido irradiado, generalmente por dosis altas, cuya severidad depende de la dosis recibida (la gravedad aumenta con la dosis de radiación) y para las cuales existe un umbral, esto es un valor de la dosis por debajo de la cual no se produce el efecto.
Observación: Si no se supera el umbral, no se tienen los efectos esperados.
Entre los efectos deterministas puede mencionarse la esterilidad, las cataratas, el abatimiento de la función hematopoyética de la médula ósea roja, así como las lesiones con posterior necrosis debidas a dosis altas.
Los efectos estocásticos se manifiestan mucho después de la exposición. Su severidad no depende de la dosis, la probabilidad aumenta conforme las dosis son mayores y no existe umbral, pues aún a bajas dosis pueden producirse (aunque la frecuencia de esos casos es reducida).
Entre los efectos estocásticos se encuentra la leucemia, los distintos tipos de cáncer, los desórdenes hereditarios y las alteraciones en el desarrollo de embriones y fetos por irradiación prenatal.
9. Respuesta celular: En las células se desarrolla una actividad metabólica que implica un constante intercambio de productos químicos entre los orgánulos celulares y con el exterior de la célula misma, cuyo funcionamiento puede alterarse por los cambios químicos originados por la radiación, por ejemplo una alteración de la permeabilidad de las membranas puede atentar contra el equilibrio del intercambio y dañar a la célula severamente.
La radiación puede afectar a partes vitales de la molécula de ADN dando lugar a cambios en los cromosomas y a efectos genéticos. La célula tiene mecanismos de reparación que puede corregir esas alteraciones.
Si la reparación es perfecta no habrá consecuencias a largo plazo, pero puede haber errores en el proceso y aún cuando se mantenga la integridad total del ADN, pueden quedar modificaciones locales o bien desaparición de genes y arreglos que se manifiestan como aberraciones cromosómicas. Estos cambios pueden ser causa de los efectos tardíos observados en los seres vivos.
Las células que sufren daños irreparables mueren o pierden su capacidad reproductiva, las consecuencias se manifiestan a corto o mediano plazo según la rapidez de reproducción celular en cada tejido, el número de células que mueren depende de la dosis, y si es muy alto, afectará severamente la función del tejido u órgano.
Si el daño es muy severo y los órganos afectados son vitales, se pueden producir la muerte del organismo.
Como resultado de ciertos cambios específicos en el ADN, se produce un proceso conocido como transformación neoplásica y que conduce a la modificación de una célula normal. Dichos cambios pueden ser producidos por diversos agentes físicos y químicos, uno de los cuales es la radiación.
Una carácterística consecuencia de estos cambios es la capacidad de reproducción limitada, este cambio por si mismo no constituye una transformación «maligna´´, existen otras carácterísticas necesarias como la capacidad para invadir otros tejidos y producir metástasis en sitios distintos del organismos.
Observación: El crecimiento celular tiene que estar en constante equilibrio. Nuestro cuerpo tiene una serie de controles (inhibidores) para regular la cantidad de reproducciones de las células e indirectamente el hecho de que
éstas puedan llegar a dañar los tejidos próximos. Si los inhibidores se alteran, la célula se reproduce de manera descontrolada pudiéndose expandir a otro lugar. Regula las mutaciones y el daño a los tejidos próximos.
Se considera que los distintos cambios que ocurren en el desarrollo de un cáncer producen secuencialmente. El primer paso llamado iniciación consiste en los cambios en el genoma celular, posteriormente las células afectadas deben sufrir otro cambio, generalmente después de un tiempo prolongado y posiblemente estimulado por alguna sustancia promotora, antes de convertirse en una célula potencialmente maligna.
Finalmente la división y multiplicación de esta célula da lugar a un tumor oculto en la etapa denominada progresión. El proceso carcinogénico incluye el crecimiento de un cáncer primario, de un tamaño detectable (1 cm aprox) y su dispersión a otros tejidos, lo cual puede tardar meses en animales pequeños y muchos años en los humanos.
Al tiempo transcurrido desde la irradiación hasta la detección de un cáncer inducido por radiación, se denomina período de latencia y varía con el tipo de cáncer y la edad de la persona en el momento de la exposición.
Las células germinales de los tejidos reproductivos pueden sufrir cambios en su genoma que den lugar a lesiones transmisibles, las cuales se manifiestan en generaciones posteriores como efectos hereditarios. Tanto la transformación maligna como los efectos hereditarios tienen una probabilidad reducida, ya que la mayoría de las células afectadas por la radiación no sufren dichos cambios.
Muchos de los cambios iniciales pueden repararse y muchas de las células afectadas pueden estar programadas para una diferenciación completa, de modo que no puedan desarrollar un cáncer. Sin embargo, en aquellas células poco diferenciadas o en las que no se reparó el daño, la probabilidad del efecto es proporcional a la dosis.
Los efectos deterministas se producen cuando la radiación ocasiona la muerte de una cantidad de células, que no puede compensarse por la reproducción de las células que conservan dicha capacidad, afectando a la función del órgano o tejido.
En consecuencia puede esperarse que el efecto observado dependa de la dosis y que exista un umbral, debajo del cual la pérdida de células sea insuficiente para afectar el tejido u órgano.
La severidad del daño depende de la dosis, ya que cada vez se dispondrá de menos células intactas capaces de reproducirse y mantener la función del órgano o tejido.
Adicionalmente el daño puede interferir con otros procesos del tejido, por inflamación, cambios de permeabilidad, etc, así como producir efectos funcionales indirectos en otros tejidos, aumentando la severidad general de los efectos deterministas.
Los experimentos de laboratorio para determinar la supervivencia de células in vitro, han demostrado que las células requieren acumular cierto número de eventos «subletales´´para que se produzca la muerte celular, si el tiempo entre estos eventos es suficiente para que la célula efectúe la reparación del daño, no se producirá la muerte, esto explica la observación de que una misma dosis produce mayor efecto cuando se aplica en forma aguda o con alta rapidez de dosis, que cuando se distribuye en un tiempo mayor.
Dosis mayores aumentan la probabilidad de «dar en el blanco´´, incrementando el número probable de células afectadas y las probabilidad de su desarrollo como neoplasias, como lo han confirmado los estudios y experimentos con animales.